老化是人必經之路，但是快速的變老甚至生病是大家都不希望的。老化的因素有很多，包括端粒變短、粒線體變少、自由基過多……都是造成老化的原因。市面上許多產品都會標榜有抗氧化的功能，說到抗氧化，就不得不提到自由基了。
擊退自由基，延緩老化—必吃的抗氧化食物清單
自由基就像是飢餓的蝗蟲，到處搶別人的食物，吃飽了才會乖乖的安靜下來。它們的食物就是電子，被搶奪電子的細胞就會失去原本的功能，進而導致疾病。一隻蝗蟲也許不會造成太多農作物傷害，但一群蝗蟲過境就很恐怖了。過多的自由基，會對身體形成氧化壓力(oxidative stress)，讓健康失衡。
紫外線、輻射線、抽菸、農藥、空氣汙染、壓力、垃圾食物、不量的生活習慣...等都會產生自由基，造成細胞損傷、發炎，促進老化，甚至帶來疾病。抗氧化劑可以提供食物，也就是電子，給自由基，因此均衡飲食，多吃富含抗氧化劑的蔬菜水果，是減少自由基作怪的好辦法。
下面幾種食物，可以幫助自由基的清除，例如：
- 富含硫化物的十字花科蔬菜、洋蔥、蒜頭，是抗氧化元素GSH ( 穀胱甘肽 )的主要原料，GSH可以清除自由基並協助肝腎排毒
- 富含硒的堅果、海鮮，可以協助GSH清除自由基。硒也可以刺激白血球生成，提升免疫力。
- 富含茄紅素的番茄、木瓜，抗氧化效力是β-胡蘿蔔素的2倍、維生素E的10倍，具有抗天然的強大抗氧化能力，有預防心血管疾病、保護攝護腺、保護淋巴球的DNA，還可降低酪胺酸酶的活性及黑色素的生成，有效抵抗紫外線中的自由基。
- 富含維生素C的柑橘類、芭樂，具很強的抗氧化功效，還可以促進鐵吸收，幫助膠原蛋白生成，以及增加骨骼生長 。
- 富含維生素E的芝麻、橄欖油、菠菜，具強力抗氧化作用，會幫助清除自由基、抗凝血、增強免疫力的功效。
細胞自我防禦的關鍵，解密NRF2
除了這些抗氧化食物，細胞中還有一種抗氧化調節因子NRF2(Nuclear factor erythroid 2-related factor 2) ，在細胞的多種生理功能中扮演了重要角色。NRF2參與了細胞內的氧化還原平衡維持，這對於正常細胞功能的維持至關重要。NRF2還參與調控細胞的能量代謝和解毒反應。這些作用使得NRF2成為細胞應對環境壓力和維持細胞穩態的核心分子之一。
NRF2是一種轉錄因子，也就是一種能夠影響基因表達的蛋白質。當細胞處於氧化壓力下時，NRF2會啟動一系列抗氧化基因，這些基因負責生成抗氧化酶以及其他有助於抵抗氧化壓力的蛋白質。換句話說，NRF2是細胞防禦系統中的一個重要「開關」。
NRF2與抗氧化反應的機制
在正常情況下，NRF2會與Keap1（Kelch-like ECH-associated protein 1）蛋白質結合在一起，當細胞受到氧化壓力時，Keap1-Nrf2的結構會發生改變，導致NRF2離開Keap1，並轉移至細胞核內。在細胞核中，NRF2會與特定的DNA序列結合，去激活抗氧化基因的表達。
這些基因包括多種抗氧化酶，例如麩胺酸半胱胺酸合酶（GCL）、超氧化物歧化酶（SOD）、麩胱甘肽過氧化物酶（GPx）…等，這些酶的作用是中和自由基，減少對細胞的損害。同時，NRF2還能調控穀胱甘肽（GSH）的合成，如同前面提到的，GSH是一種強效的抗氧化劑，在我們常吃的洋蔥、蒜頭、花椰菜中就有豐富的GSH，能有效維持細胞內的氧化還原平衡，這也是為什麼人家會說，多吃這些蔬菜可以增加抵抗力。
NRF2在老化和疾病中的作用
但隨著年齡增長，NRF2的活性會減弱，這也意味著，細胞抵抗氧化壓力的能力也會下降，所以NRF2活性的減弱與許多老化相關的疾病有關，例如：特發性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis,IPF）。在這些情況下，氧化壓力的增加會導致細胞損傷和炎症的加劇，促使疾病的進展。
此外，研究表明，NRF2還具有抗發炎作用。NRF2可以通過抑制NF-kB（核因子活化B細胞κ輕鏈增強子nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells）的活性來減少炎症反應，這在急性肺損傷和其他炎症性疾病中尤為重要。NF-kB是一種控制DNA轉錄的蛋白複合體，在免疫反應中，NF-kB的k輕鏈是免疫球蛋白的重要組成部位，因此若NF-kB調控失常，就會與自體免疫疾病、炎症、感染性休克、癌症有關。
NRF2還在細胞能量代謝中起到調節作用。研究表明，NRF2可以影響線粒體的功能，而線粒體是細胞能量代謝的中心。通過調控線粒體功能，NRF2能夠提高細胞的能量產生效率，並減少代謝過程中產生的有害副產物，如活性氧自由基（Reactive oxygen species,ROS）。這些功能使NRF2在細胞能量代謝中起到重要的保護作用。
除了減少損傷外，NRF2還能提高細胞的自我修復能力。NRF2激活的一些基因，能夠促進損傷DNA的修復，並幫助受損蛋白質的清除，這對於維持細胞的正常功能至關重要。這些修復機制的強化，使得細胞能夠更好地應對老化過程中出現的各種挑戰。
保持NRF2的活性不僅有助於對抗氧化壓力，還能抑制炎症反應，這對於預防和治療多種疾病具有潛在價值。
增強NRF2活性的方法
由於NRF2在維持細胞健康中扮演著重要角色，科學家們正積極尋找能夠激活NRF2的方式，以此作為治療老化相關疾病的潛在策略。例如，一些天然化合物如薑黃素和異硫氰酸酯已被證明能夠激活NRF2，增強抗氧化能力。
- 異硫氰酸酯(Isothiocyanates)：來自我們很常吃的蘿蔔，花椰菜、甘藍、青花菜、小白菜……等十字花科蔬菜。這些植物中含有大量的硫代葡萄糖苷(glucosinolate)，水解後會產生的異硫氰酸酯。如果你對硫代葡萄糖苷很陌生，那可能有聽過蘿蔔硫素(Sulforaphane)，屬於硫代葡萄糖苷類，能誘導肝臟第二階段的排毒作用，能激活Nrf2(nuclear factor erythroid 2-related factor 2)信號傳導，活化許多代謝解毒酵素與抗氧化蛋白，尤其是肝臟第二階段解毒酵素能力(Phase II enzymes detoxification)，在抑制癌化與抗氧化等細胞防禦保護中發揮重要的作用。蘿蔔硫素能提高肝臟第二階段解毒酵素能力，並提高細胞內穀胱甘肽(Glutathione)濃度，發揮間接抗氧化的效果，有助於提升人體排毒和抗癌作用並且保護及活化肝臟機能。
- 薑黃素(curcuminoids)：薑黃 (Curcuma longa)的塊根和塊莖，含有大量的類薑黃素。類薑黃素中以薑黃素為主佔75%之外，還有脫甲氧基薑黃素(demethoxycurcumi)，和脫雙甲氧基薑黃素 (bisdemethoxycurcumin)等衍生物。類薑黃素經研究 證實，具有很好的抗發炎、抗氧化、降血糖、以及降血脂，薑黃素藉由抑制PKC(蛋白激酶C,Protein kinase C)活性來減少ROS的生成；也可以活化NRF2，來恢復粒線體(mitochondria)功能、減輕氧化壓力、控制血糖、減少腎絲球病變和維持腎臟功能等效果，也可以減少NF-kB活性。
為何抗氧化劑與NRF2有助於降低自由基的傷害？
上面提到了自由基是如何造成人體的損傷，以及有什麼方法可以修復傷害，以下幫大家整理出己的常見的問題。
Q1：自由基是什麼？
A：自由基是一種具有高度反應性的分子，因為它們缺乏穩定的電子，會搶奪其他分子的電子，來穩定自身，造成別人的損害，由於自由基極具破壞性，當數量過多時，會導致細胞功能受損，進而引發多種疾病，例如癌症、心血管疾病和神經退行性疾病。
Q2：自由基對人體有什麼影響？
除了搶別人的電子，導致細胞受損之外，自由基還會在體內引發一種叫做氧化壓力的狀態。氧化壓力是當自由基數量過多，且超過細胞自我防禦機制時，對細胞和組織造成的損傷。這種壓力會破壞細胞膜、損傷DNA，並引發慢性炎症。隨著時間的推移，這些損害會加速老化過程，並增加罹患各類疾病的風險，如癌症、阿茲海默症、心臟病和糖尿病等。
Q3：哪些因素會增加自由基的產生？
A：自由基的產生可區分為內部與外部因素，內部產生自由基的原因包括能量代謝、免疫系統對抗病原體時產生的副產品；外部環境因素有紫外線、輻射、吸菸、空氣污染、農藥、加工食品、高壓力和不良生活習慣…等，會促進自由基的大量產生，進一步加重氧化壓力，導致細胞損傷和健康問題。
Q4：如何消除自由基？
A：抗氧化劑為什麼重要呢？原來是抗氧化劑可以中和自由基，透過提供電子，來穩定自由基，防止它們對細胞造成損害。抗氧化劑在保持細胞健康中扮演著關鍵角色，因為它們能夠減少氧化壓力，降低罹患慢性疾病的風險。抗氧化劑不僅保護細胞免於老化和損傷，還有助於促進整體健康，增強免疫系統，預防疾病。
Q5：有哪些食物富含抗氧化劑？【延伸閱讀：9大抗氧化保護端粒食物】
A：許多食物富含天然的抗氧化劑，能協助減少自由基造成的負面影響。例如花椰菜、洋蔥、堅果、海鮮、番茄、木瓜、柑橘、芭樂、芝麻、橄欖油和菠菜等等，如果真的不知道要吃什麼，保持食物的多樣性，並攝取原型食物就沒錯啦。
Q6：NRF2如何幫助細胞對抗自由基的損害？
A：NRF2是細胞內的一種轉錄因子，當細胞面臨氧化壓力時，NRF2會從Keap1蛋白中釋放，進入細胞核並激活抗氧化基因的表達。這些基因負責生成抗氧化酶，如超氧化物歧化酶（SOD）和麩胱甘肽過氧化物酶（GPx），它們能有效中和自由基，減少自由基對細胞的損害。此外NRF2還調控穀胱甘肽的合成，進一步幫助細胞維持氧化還原平衡，保護細胞免受自由基的破壞。
Q7：當年齡增長，NRF2會發生什麼變化？
A：隨著年齡增長，NRF2的活性會逐漸減弱，這導致細胞抵抗氧化壓力的能力降低，促使老化相關疾病的發展。例如，特發性肺纖維化（IPF）等疾病，與NRF2活性下降有關。NRF2活性下降會導致細胞更容易受到氧化損傷和炎症的侵害。研究顯示，保持NRF2的活性對於延緩老化過程、減少疾病風險具有重要作用。
Q8：NRF2的活性與年齡成負相關，如何增強NRF2的活性呢？
A：增強NRF2活性的方法之一是通過攝取某些天然化合物，如異硫氰酸酯和薑黃素。異硫氰酸酯存在於十字花科蔬菜中，能夠促進肝臟的解毒反應並激活NRF2，幫助細胞清除自由基和其他有害物質。薑黃素來自薑黃，具有強效的抗氧化和抗發炎作用，能通過激活NRF2減少氧化壓力，保護細胞，並維持粒線體功能，從而增強整體健康。
Q9：NRF2與抗氧化食物有什麼關聯？
A：許多抗氧化食物中的天然化合物可以激活NRF2，增強細胞的抗氧化能力。例如，十字花科蔬菜中的異硫氰酸酯和薑黃中的薑黃素都被證明能激活NRF2信號通路。這些物質能促進抗氧化酶的生成，幫助細胞清除自由基和有害物質，從而減少氧化損傷，延緩老化，並提高整體健康水平。
結論
NRF2在細胞抗氧化防禦中扮演著關鍵角色，它不僅能減少自由基對細胞的損害，還能調節炎症反應，對抗與年齡相關的疾病。隨著研究的深入，針對NRF2的治療策略有望成為預防和治療老化相關疾病的新途徑。了解並採用增強NRF2活性的方法，如健康飲食、適度運動等，將有助於維持身體的抗氧化能力，延緩老化進程，提升生活質量。
細胞與生俱來就有抗氧化的防衛系統，保護脂肪和蛋白質不會被自由基破壞。轉錄蛋白NRF2經由感受細胞氧化還原狀態，調控抗氧化作用有關的基因表現。這篇【清除自由基破壞王，關鍵就在強化體內的抗氧化功能的信號通道Nrf2/ARE】也介紹了強化Nrf2/ARE信號通道，以及酵素抗氧化系統。
此外，適度的運動也被認為可以通過增加體內的氧化壓力來激活NRF2，提高細胞的抗氧化防禦能力。
參考資料
1.Swamy SM, Rajasekaran NS, Thannickal VJ. Nuclear Factor-Erythroid-2-Related Factor 2 in Aging and Lung Fibrosis. Am J Pathol. 2016 Jul;186(7):1712-23.
2.Diman A, Boros J, Poulain F, Rodriguez J, Purnelle M, Episkopou H, Bertrand L, Francaux M, Deldicque L, Decottignies A. Nuclear respiratory factor 1 and endurance exercise promote human telomere transcription. Sci Adv. 2016 Jul 27;2(7):e1600031.
3.Gao W, Wu M, Wang N, Zhang Y, Hua J, Tang G, Wang Y. Increased expression of mitochondrial transcription factor A and nuclear respiratory factor-1 predicts a poor clinical outcome of breast cancer. Oncol Lett. 2018 Feb;15(2):1449-1458.
4.Gao W, Wu M, Wang N, Zhang Y, Hua J, Tang G, Wang Y. Increased expression of mitochondrial transcription factor A and nuclear respiratory factor-1 predicts a poor clinical outcome of breast cancer. Oncol Lett. 2018 Feb;15(2):1449-1458.
5.Mikiko Suzuki, Akihito Otsuki, Nadine Keleku-Lukwete, Masayuki Yamamoto, Overview of redox regulation by Keap1–Nrf2 system in toxicology and cancer, Current Opinion in Toxicology,Volume 1,2016,Pages 29-36.
